Was ist Pharmakogenetik?

Die Pharmakogenetik, derjenige Wissenschaftszweig, welcher sich mit dem Einfluss der unterschiedlichen genetischen Ausstattung auf die Wirkung von Arzneimitteln befasst, erlaubt Vorhersagen über die individuelle Wirkung eines Arzneimittels. Die Pharmakogenetik ermöglicht somit eine angepasste, bedarfsgerechte Dosierung und hilft Über- bzw Unterdosierungen zu vermeiden.

Für die Aufnahme, den Abbau und die Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen Körper sind verschiedenste Enzyme und Rezeptoren verantwortlich, deren Baupläne auf DNA-Ebene festgelegt sind. Eine bestimmte Abfolge der Basen im jeweiligen Gen codiert ein solches Protein (Enzym oder Rezeptor). Diese Abfolge der Bausteine kann jedoch – wie bereits ausgeführt – erblich bedingt variieren und dazu führen, dass diese Proteine bei einigen Menschen vorhanden sind, bei anderen fehlen resp. bei einigen Menschen aktiver als bei anderen sind.

Geschichtlicher Hintergrund

Bereits in den 1950er Jahren wurde von Arno Motulsky die Hypothese aufgestellt, dass die Genetik viele individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Medikamenten sowie dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen erklären könne (Motulsky 1957). Zur gleichen Zeit erkannte auch der Heidelberger Humangenetiker Friedrich Vogel anhand klinischer Beobachtungen das Wechselspiel zwischen genetischer Ausstattung eines Menschen und persönlicher Reaktion auf ein Arzneimittel (Vogel 1959) und bezeichnete dies als Pharmakogenetik. Im Jahr 1980 konnten Richard Weinshilboum und Susan Sladek erstmals durch Entdeckung einer genetischen Veränderung einen direkten Einfluss auf eine Enzymaktivität nachweisen (Weinshilboum und Sladek 1980). Durch die Entwicklung der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR), die heute Grundlage für alle modernen genetischen Untersuchungen ist, kam es seit den 1980er und 1990er Jahren zur molekular-biologischen Identifizierung zahlreicher weiterer, für die Arzneimitteltherapie relevanter, DNA-Varianten.

Literatur: Motulsky AG. Drug reactions, enzymes, and biochemical genetics. JAMA 165:835-837, 1957. Vogel F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergeb. Inn. Med. Kinderheilkd. 12:52-125, 1959. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: Monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am. J. Hum. Genet. 32:651-662, 1980.

Bedeutung pharmakogenetischer Untersuchungen

Pharmakogenetische Untersuchungen dienen dazu, im Vorfeld einer medikamentösen Therapie patientenspezifische Genvarianten zu analysieren und aufgrund dessen die Art und Dosierung eines Medikamentes entsprechend zu wählen, um Nebenwirkungen (Adverse drug reactions – ADR’s) zu verhindern. Aber nicht nur die Vermeidung von Nebenwirkungen sondern auch unzureichende Wirksamkeit von Arzneimitteln, welche mit einer inkorrekten oder unzureichenden Umwandlung (Aktivierung) eines Medikaments in Zusammenhang stehen, können durch diesen neuen Wissenschaftszweig untersucht werden. Da genetische Eigenschaften sich im Laufe des Lebens nicht verändern, muss die Bestimmung von relevanten genetischen Varianten nur einmalig im Leben erfolgen und behält seine Gültigkeit – ähnlich wie die Zugehörigkeit zu einer Blutgruppe – lebenslang.

Bedeutung von Arzneimittel-Wechselwirkungen und anderen Faktoren

Oftmals wird ein Medikament nicht ausschließlich über einen bestimmten Stoffwechselweg aktiviert oder eliminiert, vielmehr sind häufig mehrere Enzyme bzw Eliminationswege parallel beteiligt. Daher besteht nur in sehr wenigen Fällen eine eindeutige Kausalität zwischen Arzneimittel-Wirkung und Genotyp. Dies ist nur dann der Fall, wenn die Arzneimittelwirkung an das Vorhandensein einer einzigen Variante gebunden ist. In den meisten Fällen spielen jedoch viele Gene – also das individuelle genetische Profil – eine Rolle und bestimmen im Zusammenspiel mit anderen Faktoren (wie der zugrunde liegenden Erkrankung, Alter, Geschlecht, Körperfunktionen, Ko-Medikation etc) den Erfolg oder Misserfolg einer Arzneitherapie. Aus diesem Grund muss sowohl dieser Vielfalt möglicher beteiligter Gene als auch einer möglichen Interaktion mit anderen, gleichzeitig eingenommenen Medikamenten Rechnung getragen werden.

Lebensstil, Genussmittel wie Zigaretten oder Alkohol und auch Ernährung spielen eine wichtige Rolle und können gemeinsam mit dem Genotyp zu Veränderungen im Arzneimittel-Stoffwechsel führen. Somit müssen nicht nur Arzneimittel-Wechselwirkungen sondern auch Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsstoffen berücksichtigt werden: Nahrungsbestandteile, wie zB in Grapefruit enthaltene Stoffe können die Elimination von Arzneimitteln erheblich beeinflussen. Auch nach allgemeiner Meinung oft ohne Bedenken eingenommene („natürliche“ oder „pflanzliche“) Präparate wie zB Substanzen, die bei alternativen Heilverfahren (Ayurveda, orientalische Medizin) zur Anwendung kommen, können zu schwerwiegenden Beeinflussungen der Effekte von Medikamenten, welche im Rahmen der klassischen schulmedizinischen Behandlung eingesetzt werden, führen.

Eine Heilpflanze, die dahingehend sicherlich sehr eingehend studiert wurde, ist das Johanniskraut. In der Volksmedizin wurde Johanniskraut aufgrund seines Gerbstoffgehaltes als Mittel gegen Durchfall verwendet. In Kombination mit Oliven- oder Sonnenblumenöl können seine öligen Auszüge zur Unterstützung der Wundheilung oder bei der Pflege von leichten Verbrennungen verwendet werden. Seit einigen Jahren wird Johanniskraut auch als Mittel gegen Depressionen in der breiten Bevölkerung eingenommen und war deshalb Gegenstand tierexperimenteller und klinischer Untersuchungen. Klinische Studien zeigen, dass Johanniskraut in der Behandlung von Depressionen hinsichtlich der Effektivität nicht nur Placebo gegenüber signifikant überlegen ist, sondern dass es üblichen Standardmedikationen gleichwertig sein kann. Johanniskraut-Präparate gehören mittlerweile zu den meist verkauften Arzneimitteln überhaupt. In letzter Zeit wurde jedoch die anfängliche Euphorie durch zahlreiche wissenschaftliche Publikationen gebremst, die klar zeigten, dass die Wirkung anderer oft lebenswichtiger Medikamente wie zB antivirale Substanzen bei HIV-Therapie, Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin), gerinnungshemmende Mittel (Phenprocoumon), Mittel gegen Anfallsleiden (Phenytoin, Phenobarbital) aber auch immunsuppressive Substanzen (Cyclosporin, Sirolimus, Everolimus, Tacrolimus) und Chemotherapeutika (Cyclophosphamid, Tamoxifen, Etoposid) signifikant beeinflusst (abgeschwächt) werden. Johanniskraut-Präparate stimulieren das Cytochrom P450 Enzym-System (CYP3A5, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), ein Schlüsselsystem des Arzneimittelstoffwechsels des Menschen, in welchem unzählige genetische Varianten festgestellt werden können. Dieses Beispiel zeigt das Gefahrenpotential scheinbar harmloser pflanzlicher Heilmittel und Nahrungsergänzungsmittel.

Sinnvolle pharmakogenetische Diagnostik

Derzeit scheint es nicht in jedem Fall sinnvoll, eine Bestimmung des Genotyps vor Beginn einer Arzneimitteltherapie durchzuführen, sondern nur bei Therapien mit jenen Medikamenten, die entweder eine enge therapeutische Breite (sprich einen sehr kleinen Bereich der optimalen Dosierung wie zB bei Marcoumar) oder ein Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen haben (Chemotherapeutika).
Unter Einhaltung folgender Kriterien werden pharmakogenetische Untersuchungen von den Autoren für sinnvoll erachtet und auch im ZIMCL angeboten:

a) die Wirkung des Arzneimittels muss an einen bestimmten Genotyp oder ein bestimmtes
    Genexpressionsprofil geknüpft sein
b) die Bestimmung des Genotyps muss mit einem Erhalt bzw einer Verbesserung der Lebensqualität
    oder einer gesteigerten Überlebensrate von Patienten einhergehen (erforderlicher Nachweis in
    geeigneten und unabhängigen Studien)
c) es müssen klare Richtlinien aufgestellt sein, welche therapeutischen Konsequenzen mit bestimmten
    Genotypen oder Expressionsprofilen verbunden sind.

Um den angeführten Voraussetzungen gerecht zu werden und auch um einen hochwertigen Beitrag zur Optimierung der Arzneimitteltherapie zu leisten, sollen pharmakogenetische Untersuchungen ausschließlich in Laboratorien unter Einhaltung gesetzlicher Regelungen und hoher Qualitätskriterien durchgeführt werden. Da genetische Befunde in der Regel einmalig erstellt werden, ist speziell hier zur Gewährleistung einer hohen Ergebnisqualität fachärztliche Expertise einzufordern. Mediziner mit der nötigen Erfahrung auf diesem Gebiet müssen die Erstellung der Befunde überwachen und diese mit der gebotenen Sorgfalt, jedoch klar verständlich interpretieren. Folgende Informationen sollten aus Sicht der Autoren einem pharmakogenetischen Befund zu entnehmen sein:

1) Exakte Fragestellung
2) Untersuchte Varianten inkl. wissenschaftlicher Hintergrund
3) Welche Varianten können mittels des eingesetzten Verfahrens festgestellt werden (Einschränkungen
    der angewandeten Methode)
4) Wie ist das Verteilungsmuster der diagnostizierbaren Varianten in der Vergleichspopulation
    (Berücksichtigung von Ethnizität, Geschlecht, etc.)
5) Welche klinische Bedeutung haben die einzelnen feststellbaren Varianten
6) Welche Bedeutung hat der im untersuchten Patienten festgestellte Genotyp unter Berücksichtigung
    von Art und Dosierung aller eingenommenen Medikamente
7) Welche anderen möglicherweise künftig verabreichten Medikamente können von dem vorliegenden
    Genotyp ebenfalls in ihrer Wirkung betroffen sein
8) Gibt es unter den verabreichten Medikamenten eines Patienten eine oder mehrere Substanzen,
    welche aufgrund des festgestellten Genotyps zu einer Verstärkung oder Abschwächung der
    Nebenwirkungen führen könnten (Interaktionen)

(Anmerkung:  § Einverständniserklärung erforderlich;
$ dzt. nicht im ZIMCL analysiert, Verand über ZPV empfohlen)

Gesetzeslage in Österreich

Bis 2009 unterlagen pharmakogenetische Untersuchen dem §65 GTG (prädiktive bzw. antragspflichtige Untersuchungen). Seit 12/2009 werden pharmakogenetische Untersuchungen von §65 Abs. 1 Z 3 und 4 GTG abgegrenzt, weil
 - Adverse Drug Reactions durch Verabreichung eines Medikaments keine Erkrankungen i.S.d.
   GTG sind,
 - pharmakogenetische Untersuchungen der Vermeidung, nicht aber der Feststellung einer Erkrankung
   oder Prädisposition dienen und weil
 - eine pharmakogenetische Mutation nicht direkt per se krankheitsauslösend ist sondern erst durch
   falsche Dosierung eines Medikaments.
Ausnahme: Wenn jedoch der untersuchte Polymorphismus auch Aussage über eine Veranlagung für möglicherweise künftig ausbrechenden Erkrankungen zulässt, besteht eine Antragspflicht nach §68 Abs.2 GTG.

Schlussbemerkungen

Pharmakogenetische Dosierungsempfehlungen sind lediglich einer unter mehreren Aspekten zur Individualisierung der Arzneimitteltherapie. Vielmehr sind bei Patienten auch andere, individuell bestehende Faktoren wie zB zusätzlich eingenommene Medikamente, Nahrungsmittelergänzungen, komplementärmedizinische Präparate, gleichzeitig bestehende andere Erkrankungen oä zu berücksichtigen und in die individuelle Arzneimitteltherapie mit einzubeziehen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von pharmakogenetischen Untersuchungen (Verhinderung von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen oder Therapieversagen) bei Verabreichung von Medikamenten, welche bei Tumorerkrankungen oder als Immunsuppressiva auf dem Gebiet der Transplantationsmedizin verabreicht werden, klar nachgewiesen. Eine wichtige Rolle scheint auch bei der Verstoffwechslung von kardiovaskulären Medikamenten, Gerinnungs-hemmenden Substanzen und Schmerzmitteln wahrscheinlich.
Langfristig ist es das Ziel pharmakogenetischer Untersuchungen, die bestmögliche individuelle Therapie für jeden Patienten im Sinn einer sog. Personalized Medicine auszuwählen, um unerwünschte Medikamenten-Nebenwirkungen zu verhindern. Aufgrund der enorm anwachsenden molekulardiagnostischen Möglichkeiten mittels modernster Hochdurchsatzverfahren erscheint es aus heutiger Sicht zukunftsweisend, individuelle Genotyp-Profile zu identifizieren und Genotyp-basierte und Datenbank-unterstützte Medikamentenempfehlungen zu entwickeln. Es muss jedoch betont werden, dass der Pharmakogenetik auch Grenzen gesetzt sind, zumal einerseits die Relevanz einiger Genvarianten nach aktuellem Wissensstand unklar ist und anderseits komplexe Interaktionen durch verschiedene, ineinander greifende Stoffwechselwege eine effiziente Anwendung erschweren. Eine weitere Verbesserung von Arzneimitteltherapien wird nur durch eine enge Verschränkung der Pharmakogenetik mit biochemischen Untersuchungsverfahren (z.B. HPLC-MS), wie sie im ZIMCL praktiziert wird, und durch die (Weiter-) Entwicklung nicht-invasiver, innovativer Methoden zur Messung von Arzneimittelwirkungen am Zielort zur Dosisindividualisierung möglich sein. Voraussetzung ist jedoch die Integration der Pharmakogenetik in den medizinischen Alltag durch Schaffung eines Bewusstseins für die genetische Variabilität von Arzneimitteltherapien.

In diesem Zusammenhang weisen wir auf die Homepage des CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) hin, welche wertvolle Hilfestellung für die klinische Anwendung pharmakogenetischer Untersuchungen bietet.

ZIMCL, Labor für molekulare Analytik
Stand 02/2020

Nützliche Internet-Links: www.pharmgkb.org |  www.esptnet.eu | www.drug-interactions.com

Dosierungs-Guidelines:

Pharmacogenetics: From Bench to Byte - An Update of Guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011
Pharmacogenetics: From Bench to Byte. Clin Pharmacol Ther. 2008.

ZIMCL-Rundschreiben:

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) Exon 14-Skipping Mutationsnachweis

SLCO1B1 Genotypisierung zur Abschätzung des Myopathie-Risikos unter Statin-Therapie

Cytochrom P450 Iso-Enzym (CYP2C9) Genotypisierung

Cytochrom P450 Iso-Enzym (CYP2C19) Genotypisierung

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) Genotypisierung

Molekularbiologische Thrombophilie-Diagnostik  (MTHFR Mutationen: siehe Seite 2-3)